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臨床試驗在2期取得成功，但3期卻失敗

發表時間：2024-08-21 11:17

臨床試驗是藥物研發的支柱，是實驗室研究與實用性、商業性、真實世界治療之間的門戶。這些試驗通常經過幾個周期，其中2期和3期是新藥研發過程中的關鍵階段。然而，有試驗的治療方法在2期顯示出前景，但在3期卻磕磕絆絆地失敗了，這種情況并不少見。了解這些失敗的原因對于改進未來的試驗并最終改善患者護理至關重要。

2017年，美國食品和藥物管理局（FDA）發表了一份名為<22 CASE STUDIES WHERE PHASE 2 AND PHASE 3 TRIALS HAD DIVERGENT RESULTS>（22個2期和3期試驗結果不同的案例研究）。有很多試驗的例子表明，早期（2期）臨床試驗是成功的，但后期（驗證性，3期）的研究卻失敗了。事實上，當藥物研發項目進入3期研究階段時，早期臨床試驗通常都取得了成功，并且人們期望3期研究能夠復制2期研究所觀察到的成功。然而，我們經常看到的是在大規模的3期研究中無法再現2期研究的成功結果。

3期試驗現實情況

3期試驗范圍更廣，涉及數百至數千名受試者。這些試驗旨在更大規模地確認治療的有效性和安全性，并將其直接與現有的標準治療或安慰劑進行直接比較。3期試驗至關重要，因為它們提供了監管批準所需的全面數據（comprehensive data），即所謂的“許可試驗”。

盡管2期研究顯示出前景，但許多治療方法在3期研究中失敗了。這些失敗的原因是多方面的，可以大致分為四個主要方面：

1.群體規模差異

人群多樣性：2期試驗通常涉及更同質性的患者群體，而3期試驗則涵蓋更廣泛、更多樣化的人群。這種多樣性可能會引入一些變量，而這些變量在規模較小、控制更嚴格的2期試驗中未被考慮到。例如，基因差異、合并癥和同時用藥都會影響治療結果。

樣本量：在3期試驗的樣本量更大，可以發現2期實驗中不太常見的副作用或治療效果的變化。在較少樣本量中顯示出的明顯療效，在更大規模的試驗中可能就不成立了。大樣本量需要更多的臨床試驗中心來招募患者，而且該研究需要設計成多中心的臨床試驗。

2.研究設計與執行

研究剛度（Study Rigidity）：與 2期試驗相比，3期試驗通常具有更嚴格的方案和終點。嚴格的標準和預定義的結果可能無法充分體現治療的潛在療效，從而導致負面結果。3期試驗通常在統計學上更嚴格，在分析3期研究數據時，會采用更嚴格的統計分析方法，包括控制1類錯誤、多重性調整、缺失數據處理、估計和處理并發事件（并發癥）的策略......

執行挑戰：開展大規模試驗的復雜性可能會帶來后勤問題、不同研究中心研究行為差異以及保持治療給藥一致性的困難。執行方面的挑戰還可能包括患者保留（patient retention）、治療依從性和維持治療盲態方面的困難……

3.療效和終點差異

療效高估（Efficacy Overestimation）：2期的陽性結果可能是由于樣本量較小、隨訪時間較短或統計閾值較寬所致。當擴大規模，實際效果可能會大打折扣。

終點指標：3期試驗的主要終點和次要終點可能與2期試驗的終點不同，可能在2期就顯示出某些指標有所改善，但無法達到3期要求的更廣泛、更全面的終點。2期研究可能基于替代終點和生物標志物，而3期研究需要使用衡量患者感覺、功能和生存率的終點來滿足監管要求。2期研究的時間通常較短，而3期研究的時間通常較長。

4.非預期的安全問題

罕見不良事件：規模較大的試驗可能會發現在規模較小的2期試驗中并不明顯的罕見且嚴重不良事件。這些安全問題可能會掩蓋所觀察到的獲益，導致試驗失敗。

長期影響：3期試驗的隨訪期通常較長，這可能會發現長期的副作用或療效隨著時間的推移而減弱。

在Fogel（2018）的一篇綜述論文<Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review>(綜述：與臨床試驗失敗相關的因素和提高成功可能性的機會）中提出了以下原因：

“有許多原因表明，具有潛在療效的藥物仍無法證明療效，包括有研究設計存在缺陷，統計終點不恰當，或者僅僅是臨床試驗樣本量不足（即樣本量太小，無法拒絕零假設），這可能是由于患者退出和入組不足造成的。

這里有兩個新例子：

StarScape研究是一項3期試驗，旨在評估Zinpentraxin Alfa在特發性肺纖維化（IPF）患者中的有效性和安全性，該研究是在為期28周的2期試驗基礎上開展，其2期試驗結果顯示出良好的效果。然而，StarScape研究明顯失敗了，因為它沒有達到從基線到第52周用力肺活量（FVC）變化的主要療效終點，也沒有達到任何次要療效終點。一篇社論指出，StarScape研究的失敗可能是安慰劑組中兩名患者的FVC測量值異常，導致2期研究中出現假陽性結果。

“……在這些負面結果的推動下，對2期試驗的事后重新評估顯示，zinpentraxin alfa的明顯獲益主要是由安慰劑組中的兩個異常值引起的，他們的FVC下降超過2000ml/年。”（"...Prompted by these negative results, a post hoc reevaluation of the phase II trial revealed that the apparent benefit of zinpentraxin alfa was primarily driven by two outliers in the placebo group who had an FVC decrease of more than 2,000ml/yr."）

Amylyx生物技術公司進行了一項名為CENTAUR的2期試驗，以評估AMX0035治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）的安全性和有效性。盡管樣本量相對較小，但CENTAUR研究在主要療效終點（ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）斜率變化）上取得了具有統計學意義的結果。因此，Amylyx獲得了加拿大衛生部和美國FDA的監管批準。然而，作為批準的條件之一是FDA要求完成正在開展的名為PHOENIX的3期研究。當PHOENIX研究結果公布時，主要、次要或亞組分析均未顯示出統計學意義，標志著該研究完全失敗。